Dossier • Alles over het entourage-effect (+ tips om wiet te verrijken)

Heb jij al eens van het entourage-effect gehoord? De hypothese van het entourage-effect werd voor het eerst in de vroege jaren 2000 gesuggereerd en berust op het idee dat het consumeren van een hele plant effectiever kan zijn dan het nemen van een geïsoleerd middel dat alleen op een van de actieve bestanddelen van een plant is gebaseerd. Hoe zit dit precies? Plus tips om zelf je wiet te verrijken!

Bovengenoemde hypothese omtrent het entourage-effect is veel onderzocht sinds deze voor het eerst werd geponeerd. Tegenwoordig geloven sommige wetenschappers dat verschillende soorten cannabis meer of minder effectief kunnen zijn voor specifieke aandoeningen en symptomen en het type high dat ze op basis van hun chemische profielen kunnen veroorzaken.

Wat is het entourage-effect?

Allereerst kijken we wat het entourage-effect inhoudt. De meeste geneesmiddelen op recept zijn gebaseerd op een enkel molecuul. Er zijn evenwel twee door de FDA goedgekeurde medicijnen op basis van de twee belangrijkste moleculen in cannabis: de cannabinoïden THC en CBD. Cannabis bevat echter honderden stoffen.

In 1999 vermeldden de onderzoekers Shimon Ben Shabat en Raphael Mechoulam voor het eerst dat cannabis als plant superieur kan zijn aan sommige geneesmiddelen. Dit komt door het effect van entourageverbindingen. Deze hypothese is gebaseerd op hun observaties bij het onderzoek naar het endocannabinoïdesysteem, niet naar de cannabisplant.

Ze merkten op dat sommige endocannabinoïden die van nature in het lichaam worden geproduceerd, effectiever zijn wanneer ze tegelijk met andere, niet-actieve verbindingen worden toegediend. Of in hun woorden: “Biologisch actieve natuurlijke producten […] gaan in veel gevallen vergezeld van chemisch verwante, hoewel biologisch inactieve bestanddelen […]. Onderzoek naar het effect van de actieve component in aanwezigheid van zijn ‘entourage’-verbindingen kan leiden tot resultaten die verschillen van die waargenomen met alleen de actieve component.”

Ze concludeerden dat “dit soort synergisme een rol kan spelen in de wijdverbreide (maar niet op experimenten gebaseerde) opvatting dat planten in sommige gevallen betere medicijnen zijn dan de natuurlijke producten die daaruit worden geïsoleerd.”

Een paar jaar later leverde onderzoeker Elizabeth Williamson bewijs voor het concept dat “een geheel of gedeeltelijk gezuiverd extract van een plant voordelen biedt ten opzichte van een enkel geïsoleerd ingrediënt.”

Een van de gebruikte voorbeelden was het vermogen van CBD om sommige bijwerkingen van THC te verzachten. Ze concludeerde dat ” door de vaak ongewenste psychotrope bijwerkingen te verminderen dit synergetische effect erg belangrijk zal worden als cannabis een medicijn wordt.”

Schematische weergave van het entourage-effect van (medicinale) cannabis… [beeld: About time/Shutterstock]

Hoe werkt het entourage-effect?

Hoewel een aantal onderzoekers hebben bijgedragen aan de theorie van het entourage-effect met betrekking tot cannabis, is de naam die er het meest mee wordt geassocieerd Dr. Ethan Russo. In zijn onderzoek uit 2011, ‘Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects’, presenteerde Russo grondig de eerdere werken over cannabinoïdensynergie, bedacht in feite de term “entourage-effect” en definieerde het mechanisme ervan.

Om uit te leggen hoe het entourage-effect werkt, citeerde Dr. Russo een studie uit 2009 uit Duitsland die de werking van kruidensynergie in het algemeen definieerde, niet alleen in cannabis. Het onderzoek beschrijft vier hoofdmechanismen, waarvan er drie bijzonder relevant zijn voor cannabis. 

1. Verbeterende effecten voor meerdere doelen

Meestal werken medicijnen op een of twee moleculaire doelwitten in ons lichaam. Hierdoor ontstaat een specifiek effect. Een multi-target-effect betekent dat plantenstoffen op veel doelen kunnen werken. In cannabis is een populair voorbeeld de interactie van THC met CB1, CB2, GPR18, GPR55, TRPV2, TRPV3 en vele andere receptoren. Deze veelheid aan doelwitten kan de effecten van THC versterken.

Maar het gaat niet alleen om THC. Er zijn andere cannabinoïden, terpenen en misschien zelfs flavonoïden die mogelijk ook een groot aantal doelen kunnen activeren, waardoor de effecten van THC worden versterkt of gemoduleerd.

Een van de vroegst gepubliceerde voorbeelden van de versterkende effecten van THC bij synergetische toediening, was de vergelijking van een puur THC-medicijn met extractie van een hele plant bij de behandeling van spasticiteit. Met gelijke doses THC werd extractie van een hele plant beschouwd als “aanzienlijk effectiever antispastisch dan THC alleen”.

2. Moleculaire bewegingsbevorderende effecten

De twee belangrijkste takken van farmacologie zijn farmacodynamiek en farmacokinetiek. Farmacodynamiek bekijkt hoe medicijnen je lichaam beïnvloeden en farmacokinetiek bekijkt juist hoe je lichaam medicijnen beïnvloedt en hoe de medicijnen zich in het lichaam bewegen. Terwijl de multi-doelverbeterende effecten van cannabis verband houden met de eerste, zijn de bewegingsbevorderende effecten van cannabis gerelateerd aan farmacokinetiek.

Het resultaat, een versterkte werking van THC of CBD, is vergelijkbaar. De manier waarop is echter net even anders. Het multi-targetversterkende effect wordt veroorzaakt door de interactie van moleculen op verschillende targets. De bewegingsbevorderende effecten van cannabis uit de hele plant worden daarentegen veroorzaakt door de manier waarop een groep moleculen (een entourage) zich op een efficiëntere manier door het lichaam verplaatst dan wanneer een van hen alleen reist.

Een voorbeeld van moleculaire bewegingsbevorderende effecten zijn de terpenen limoneen en pineen. Deze terpenen zijn biologisch actief en kunnen ontspanning van de longen en luchtwegen veroorzaken. Als ze worden ingenomen, veroorzaken ze echter mogelijk zelf geen grote lichamelijke reactie, althans niet bij veilige doses. Maar als terpenen samen met cannabinoïden worden ingeademd, kan de opname van cannabinoïden door de longen worden verbeterd door de aanwezigheid van deze bronchusverwijdende terpenen.

3. Modulatie van nadelige effecten

Russo stelt dat deze effecten “kunnen worden bereikt wanneer een bestanddeel in een plantenextract […] een toxisch werkend bestanddeel ‘neutraliseert’ of vernietigt en daardoor een betere effectiviteit genereert in vergelijking met het oorspronkelijke onbewerkte medicijn.”

Verschillende nadelige effecten van cannabis worden met THC in verband gebracht. Hoewel er een paar cannabisverbindingen zijn die kunnen helpen deze nadelige effecten tegen te gaan, is CBD de beste en populairste.

Er is steeds meer onderzoek dat het vermogen van CBD ondersteunend werkt om de nadelige effecten van THC te verminderen, met name een verminderd geheugen, angst en psychotomimetische effecten als paranoia en sociale terugtrekking.

In zijn studie ‘Taming THC’ voegde Dr. Russo ook een nieuwe onderzoeksrichting toe. Misschien is het immers niet alleen de interactie van THC en CBD, maar spelen ook andere cannabisverbindingen, zoals minder belangrijke cannabinoïden, terpenen en flavonoïden, een rol in het entourage-effect.

Terpenen zijn aromatische moleculen die verantwoordelijk zijn voor de geur en smaak in de meeste planten. Ze zijn evenwel ook farmacologisch actief en kunnen het lichaam beïnvloeden. Een van de unieke kenmerken van cannabis is de variabiliteit van het terpeengehalte. Er zitten namelijk bijna 200 verschillende terpenen in cannabis.

Volgens Dr. Russo zullen de overvloedige terpenen in een bepaalde chemovar waarschijnlijk de effecten ervan bepalen. Die terpenen kunnen van invloed zijn op de vraag of het middel verdovend of stimulerend werkt, en of het beter is voor aandoeningen en symptomen zoals pijn, ontsteking, angst, epilepsie of depressie.

Enkele voorbeelden van potentiële cannabinoïde-terpenoïde-synergie die in ‘Taming THC’ wordt gesuggereerd, zijn:

• THC + pineen = Bronchusverwijder

• THC + limoneen, pineen of linalool = Heilzaam bij Alzheimer

• THC + linalool en/of myrceen = Spierverslapper

• CBD + linalool en/of limoneen = Anxiolyticum (middel tegen angst en onrust)

• CBD + linalool = Anticonvulsivum (middel tegen stuipen)

• CBD + limoneen = Immuunversterker

• CBD + pineen = Ontstekingsremmer

• THC en/of CBD + linalool = Pijnstiller

Hoewel er enig bewijs is voor cannabinoïde-synergie (voornamelijk THC en CBD), wordt de terpenoïde-cannabinoïde-synergie, hoe logisch deze ook mag zijn, voorlopig slechts door weinig bewijs ondersteund. Dit kan natuurlijk aan een gebrek aan onderzoek op dit terrein zijn te wijten.

Er moet nog veel wetenschappelijk onderzoek verricht worden naar het entourage-effect van cannabis, zodat we gerichte medicijnen voor specifieke aandoeningen kunnen produceren…

Hoe kun jij van het entourage-effect profiteren?

Als je dit leest, wil je deze kennis misschien in de praktijk brengen. Want hoe profiteer je nu van het entourage-effect? Natuurlijk zijn er een paar manieren om deze informatie praktisch te gebruiken. Voordat we daarop ingaan, is het belangrijk op te merken dat terpenoïde-cannabinoïde-synergieën meestal op voorlopig onderzoek zijn gebaseerd. Hoewel het principe superlogisch klinkt, is er niet veel concreet bewijs om te ondersteunen of het bij mensen kan werken.

De belangrijkste regel als om het entourage-effect het gaat, is om cannabistoppen of hele plantproducten in plaats van isolaten te zoeken. Vervolgens is er een aantal acties die je kunt ondernemen om je ervaring te optimaliseren. Ook kunnen deze acties je helpen bij het kiezen van de juiste soort voor jou.

1. Definieer een doelstelling. Wat probeer je te bereiken met cannabis? Een ontspannen avond, betere focus tijdens het werk, epileptische aanvallen behandelen, pijn verlichten?

2. Onderzoek. Lees meer over de cannabinoïden en terpenen waarvan is aangetoond dat ze mogelijk nuttig zijn voor wat je probeert te bereiken.

3. Verkennen. Zoek naar chemovars die rijk aan deze cannabinoïden en terpenen zijn.

4. Testen. Voer wat testen – met vallen en opstaan – uit totdat je de chemovar vindt die bij jou past.

Cannabisonderzoek heeft nog een lange weg te gaan. Voorlopig is er geen manier om een specifiek cannabisproduct voor een bepaalde aandoening of gebruik aan te bevelen. Je kunt de informatie die we hebben natuurlijk wel gebruiken om de mogelijkheden te verkleinen.

Wat als ik geen toegang heb tot het chemische profiel?

Als je op een plek zonder legaal cannabisbeleid woont of als de apotheek in je buurt niet meer informatie geeft dan het THC- en CBD-gehalte van hun producten, heb je misschien andere manieren nodig om wat entourage door je wiet te strooien.

Stel je wil twee belangrijke chemovars (wietsoorten) in je leven hebben: één voor een goede nachtrust en een andere die meer energie en focus voor overdag geeft. Volgens het entourage-effect zou pineen kunnen helpen bij het geheugen en de focus, terwijl beta-caryofylleen (BCP) en linalool kunnen helpen bij slapeloosheid.

Het enige wat je hoeft te doen, is je cannabis te voorzien van wat extra pineen voor je chemovariëteiten overdag en BCP of linalool voor je nachtelijke chemovars. Er zijn een paar manieren waarop je dat kunt doen. Ze hebben allemaal betrekking op andere planten of hun etherische oliën. Houd er echter rekening mee dat deze methodes eerder op logica dan op wetenschappelijke literatuur zijn gebaseerd.

Bovendien zijn, zoals eerder beschreven, terpenen niet uniek voor cannabis. Ze zijn overal in de natuur te vinden. Hoewel de variabiliteit van de verschillende terpenen in cannabis uniek is, is het totale terpeengehalte in cannabis nogal laag in vergelijking met andere planten en ligt gewoonlijk tussen 1-3,5%. 

Ter vergelijking: de etherische olie van lavendel kan voor meer dan 85% uit terpenen bestaan. Onderstaand vind je enkele manieren om wat meer terpenen in je wiet te krijgen:

1) Voeg plantaardige ingrediënten toe

Koop wat droge lavendelbloemen en voeg ze toe aan je nachtelijke chemovar voordat je deze rookt of verdampt. De hoge concentratie linalool uit de lavendel kan synergetisch met de THC en CBD in je wiet werken. Voor je dagelijkse chemovar kun je wat droge rozemarijnblaadjes toevoegen. Deze bevatten vaak veel pineen en kunnen helpen bij het geheugen en de concentratie. Zorg ervoor dat je gedroogde, schone kruiden gebruikt en houd er rekening mee dat je met een kleine hoeveelheid al een heel eind komt.

2) Koop het doordrenkt (geïnfuseerd)

Koop vloei met terpeeninfusie. Deze kunnen het terpeengehalte verhogen van wat je ook inademt. Verschillende merken bieden infused papers aan en suggereren de mogelijke effecten die ze kunnen creëren. Bijvoorbeeld opbeurend, ontspannend en vrolijk.

3) Bepaal het aroma of de stemming

Probeer je cannabiservaring te begeleiden met externe terpenen. Dit doe je door etherische oliën te verspreiden terwijl je van je cannabis geniet. Pak een diffuser, sluit de deuren en ramen en verspreid een paar druppels etherische oliën in de ruimte. Rozemarijn of salie bevatten bijvoorbeeld veel pineen. Zodra de geuren van de essentiële olie opkomen, haal je een paar keer diep adem en geniet je van de geur. Dan ga je verder met het roken of vapen van je wiet. Voor de nacht kun je de etherische olie van kruidnagel of kaneel gebruiken voor wat BCP, of een etherische olie van lavendel of salie voor wat linalool.

4) Laat de kruiden trekken

Hiervoor kun je zowel droge kruiden als etherische oliën gebruiken. De laatste werken misschien beter omdat ze een hogere concentratie terpenen hebben. Als je je cannabistoppenn in een bakje (bij voorkeur van glas) doet en je voegt nog een bron van terpenen toe, zal de bloem in het bakje een deel van de toegevoegde terpenen uit de lucht in de pot opnemen.

Om je wiet met kruiden te verrijken, voeg je wat droge rozemarijn, lavendel of kruidnagel toe aan je pot cannabis. Of je druppelt wat etherische olie op wattenbolletjes en laat ze in de pot met de cannabistoppen zitten zodat ze de terpenen kunnen opnemen.

Als je met essentiële oliën gaat experimenteren, zorg er dan voor dat je kwaliteitsproducten van gerenommeerde merken gebruikt. Dit is immers een niet-gereguleerde markt die vaak producten van lage kwaliteit met dubieuze ingrediënten aanbiedt.

Er zijn duizenden soorten cannabis tegenwoordig, maar dit zijn de hoofdcategorieën: indica, sativa en hybrides met hun belangrijkste kenmerken en de populairste wietsoortjes… [beeld: About time/Shutterstock]

Hoe het entourage-effect de industrie kan veranderen

De impact van het entourage-effect kan grote gevolgen voor de industrie hebben. Ervan uitgaande dat het entourage-effect waar is en cannabinoïden en terpenen kunnen synergisme kunnen hebben en een rol  spelen in hoe verschillende soorten cannabis het lichaam beïnvloeden, kunnen er praktische implicaties zijn voor cannabisonderzoekers, consumenten, professionals in de gezondheidszorg, telers en fabrikanten.

Wat het entourage-effect betekent voor consumenten

Een van de belangrijkste implicaties van het entourage-effect voor consumenten is de manier waarop ze cannabisproducten kiezen. Als de cannabinoïde- en terpenoïdeprofielen van cannabisplanten hun effecten bepalen, hebben we een systeem nodig om deze producten te categoriseren en te groeperen.

In een ideale wereld zouden cannabisproducten, nadat er veel onderzoek naar het entourage-effect is gedaan, kunnen worden gegroepeerd voor gebruik en behandelingen die het meest geschikt zijn voor aandoeningen en symptomen zoals pijn, slaap, misselijkheid, hoofdpijn en toevallen. Ze kunnen ook worden onderscheiden als producten voor overdag of ’s avonds, beter geschikt voor een rustige avond, feesten of werken.

In ieder geval zijn de huidige namen van soorten of de indica/sativa-nomenclatuur niet voldoende als het om chemische profielen gaat. Ze verwijzen op zijn best alleen naar morfologische verschillen en negeren vaak volledig de chemische profielen van cannabisproducten.

Wat het entourage-effect betekent voor onderzoek

Twee van de belangrijkste beperkingen van cannabisonderzoek zijn een gebrek aan financiering en tegenstrijdige resultaten. Beide hebben te maken met het entourage-effect.

Conventionele therapieën gebruiken meestal medicijnen die op een of twee moleculen zijn gebaseerd die zich aan één of enkele receptoren binden. Het entourage-effect tart intrinsiek die aanpak. Het suggereert namelijk een kruidensynergie in cannabis, waarbij meerdere verbindingen zich op meerdere doelen richten.

Dit moedigt een paradigmaverschuiving aan. Moeten onderzoekers onderscheid maken tussen cannabis chemotypes of chemovars? Chemotypes bevatten veel THC of CBD of ze kunnen een verhouding van 1:1 hebben. Chemovars daarentegen kijken verder dan de CBD:THC-verhouding en worden bepaald door de exacte concentraties cannabinoïden en hun meest voorkomende terpenen.

Het is dus van belang om met chemovars verder te gaan. Hierbij kan het gebruik van het voorlopige onderzoek dat door het entourage-effect wordt gesuggereerd, onderzoekers helpen om nauwkeurigere resultaten te verkrijgen. Op dit moment zijn er mogelijk verschillende studies die onderzoeken hoe cannabis bij een bepaalde aandoening of symptoom kan helpen. De onderzoekers gebruiken echter geheel andere formules: soms alleen THC, soms een mengsel van THC en CBD, of zelfs een hele plantenextractie.

Volgens de entourage-effecthypothese is het vergelijken van de resultaten van veel van deze onderzoeken gebrekkig omdat ze vaak verschillende behandelingen testen. Als de hypothese juist is, zouden toekomstige studies een meer precieze, door chemovars aangedreven benadering moeten gebruiken voor het onderzoeken van cannabis. Het zou gezondheidswerkers waardevolle inzichten in therapie kunnen geven en consumenten duidelijker advies kunnen geven over de verwachte effecten van een bepaald product.

Het enige probleem is dat cannabis een plant is en het patenteren van een plant is geen sinecure. Er is weinig stimulans om dure klinische onderzoeken met specifieke chemovars te financieren. Een rendement op investering dat vergelijkbaar is met dat van farmaceutische geneesmiddelen is immers onwaarschijnlijk. Bovendien heeft de illegaliteit van cannabis universitair onderzoek, dat vaak plaatsvindt in opkomende gebieden zoals de cannabinoïdewetenschap, verboden en effectief verbannen. Daarom blijven veel van de vragen onbeantwoord die door het entourage-effect worden opgeworpen.

Naar de precieze invloed van het entourage-effect op de legale wietteelt is het nog gissen… [foto: Owlie Productions/Shutterstock]

Wat het entourage-effect betekent voor teelt en productie

Het entourage-effect kan ook van invloed zijn op de cannabisteelt. Deze zal moeten evolueren om aan de toekomstige eisen van de markt te voldoen. Tegenwoordig bevatten de meeste chemovars simpelweg veel THC met verschillende terpenen, maar meestal overwegend myrceen of bèta-caryofylleen.

Als consumenten op zoek gaan naar cannabis met meer diverse chemische profielen om beter te kunnen profiteren van het entourage-effect, zal er hoogstwaarschijnlijk meer vraag komen naar variërende concentraties THC en CBD en andere kleine cannabinoïden, maar ook naar een grotere verscheidenheid aan terpenen.

Aan de productiekant zal er behoefte zijn aan een uitgebreidere etikettering. Eentje die niet alleen de THC- en CBD-concentraties weergeeft, maar ook andere cannabinoïden en terpenen. Dit zou kunnen gebeuren en gebeurt op sommige plaatsen al omdat consumenten meer willen weten of vanwege regelgeving die dit verplicht stelt.

Kritiek op de hypothese van het entourage-effect

Inmiddels zijn meer dan twintig jaar verstreken sinds de eerste vermelding van een mogelijk entourage-effect in cannabis. Toch zijn niet alle wetenschappers het eens met de hypothese. Sommigen twijfelen er zelfs openlijk aan.

In een recent artikel in het tijdschrift ‘Expert Review of Clinical Pharmacology’ betoogt Peter Cogan dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is om het entourage-effect te ondersteunen. Hij stelt dat het vaak als een vastgesteld klinisch fenomeen wordt gepresenteerd in tegenstelling tot een hypothese en wees op het enorme misbruik van die informatie door marketeers om hun cannabisproducten te promoten.

Een deel van deze kritiek is inderdaad terecht. Toen het entourage-effect voor het eerst werd gesuggereerd, werd het voorgesteld als een hypothese, dus een waargenomen fenomeen dat verder moet worden onderzocht. Desalniettemin gebruiken cannabisbedrijven, met name CBD-bedrijven, het in hun promotionele inhoud om hun op planten gebaseerde producten als gezonder en efficiënter te promoten.

Aan de andere kant kan het gebrek aan bewijs meer een weerspiegeling zijn van het gebrek aan onderzoek dan van het gebrek aan entourage. Bovendien negeert de recensie enkele van de meer concrete klinische bewijzen voor kruidensynergie in cannabis, waarvan sommige hierboven zijn genoemd.

Andere recente onderzoeken die zochten naar bewijs van een terpenoïde-cannabinoïde-entourage, konden geen bewijs vinden voor dergelijke activiteit. Dit betroffen echter preklinische onderzoeken waarbij geen menselijke proefpersonen betrokken waren. 

Ook studie mét bewijs voor entourage-effect

Een andere recente studie levert overigens wel vroeg bewijs van een entourage-effect van cannabis. Onderzoekers van de Universiteit van Arizona ontdekten dat terpenen zoals alfa-humuleen, linalool en bèta-pineen de activiteit van cannabinoïden kunnen stimuleren. Bovendien, zo schreven de onderzoekers, “zijn het multifunctionele cannabimimetische liganden” […] “die conceptuele ondersteuning bieden voor de entourage-effecthypothese en kunnen worden gebruikt om de therapeutische eigenschappen van cannabinoïden te versterken.” Ter verduidelijking: cannabimimetische liganden zijn moleculen die cannabinoïden nabootsen.

Er is een groeiend aantal landen en staten die medicinaal gebruik van cannabis legaliseren. Bovendien is er wat wetenschappelijk bewijs en zijn er veel anekdotische rapporten die aantonen dat zowel THC- als CBD-farmaceutische preparaten eerder bijwerkingen veroorzaken dan preparaten van hele planten met vergelijkbare hoeveelheden THC of CBD.

Kruidensynergie in cannabis bestaat dus waarschijnlijk en kan de wisselende effecten van cannabis helpen verklaren. Er is echter veel hype en marketing rond het entourage-effect, maar bijzonder beperkt wetenschappelijk bewijs om de theorie te ondersteunen.

[openingsbeeld: Owlie Productions/Shutterstock]